Qual pode ser a variabilidade da força entre diferentes marcas de medicamentos supostamente idênticos?

A gama em que o teor da substância activa varia 60% é muito ampla em todos os países.

Na maioria das farmacopeias , tanto nacionais como internacionais, a variabilidade permitida da quantidade da substância activa pode ser testada como uniformidade da massa ou, se a quantidade da substância rotulada for inferior a um determinado valor pré-definido, como uniformidade do conteúdo. Para determinadas formas de dosagem, o ensaio da uniformidade do teor é obrigatório, independentemente da massa rotulada da substância activa (por exemplo, cápsulas moles com emulsões, suspensões ou géis).

As farmacopeias prescrevem o procedimento de ensaio e os critérios de aceitação. A autoridade reguladora adequada solicita que sejam cumpridos esses critérios de aprovação.

Quanto à uniformidade de massa* , na Farmacopeia Europeia, Ph. Eur. 7.0. (a mais recente que pode ser acedida através da pesquisa no browser), o teste é apresentado na monografia 2.9.5. Uniformidade de massa das preparações de dose única .

Pesar individualmente 20 unidades tomadas aleatoriamente ou, para as preparações de dose única apresentadas em recipientes individuais, o conteúdo de 20 unidades, e determinar a massa média. Não mais de 2 das massas individuais desviam-se da massa média em mais do que o desvio percentual indicado no quadro 2.9.5.-1 ** e nenhuma se afasta mais do dobro dessa percentagem***. Para cápsulas e pós para administração parentérica, proceder como a seguir descrito. [mina emp.]

A massa contida nas cápsulas e pós para administração parentérica é pesada por diferença (toda a preparação é pesada, do que a embalagem vazia/embalagem primária e a diferença é a massa contida).

O quadro mencionado indica que, para os comprimidos, e. g:

• a massa média é igual ou inferior a 80 mg (permitido) o desvio percentual é de 10
• a massa média é superior a 80 mg e inferior a 250 mg o desvio percentual é de 7,5
• a massa média é igual ou superior a 250 mg, o desvio percentual é de 5

Quanto à uniformidade de conteúdo , a mesma fonte (Ph. Eur. 7.0.) dá o ensaio na monografia 2.9.6.Uniformidade do conteúdo das preparações de dose única onde, mais uma vez, os critérios de ensaio e de aceitação variam de acordo com a forma de dosagem. Para tomar os comprimidos como exemplo, podemos considerar o “teste A” (para comprimidos, pós para administração parentérica, inserções oftálmicas, suspensões para injecção):

A preparação conforme com o teste se cada conteúdo individual estiver entre 85 e 115 por cento do conteúdo médio. A preparação ** não cumpre** o ensaio se mais de um teor individual estiver fora destes limites ou se um teor individual estiver fora dos limites de 75 a 125 por cento do teor médio*. Se um teor individual se encontrar fora dos limites de 85% a 115% mas dentro dos limites de 75% a 125%, determinar o teor individual de outras 20 unidades de dose tomadas aleatoriamente. A preparação cumpre o teste se não mais do que um dos teores individuais das 30 unidades estiver fora dos limites de 85 a 115 por cento do teor médio e nenhum estiver fora dos limites de 75 a 125 por cento do teor médio. [emph. mine]

Como para os outros países, a farmacopeia europeia fornece igualmente o teste de Uniformidade das unidades de dosagem na monografia 2.9.40. Este teste (ou a maior parte dele) foi harmonizado entre as três farmacopeias Ph. Eur. (europeu), USP (para os EUA) e JP (japonês). Este teste é ligeiramente mais complicado do que o anterior, pois calcula o valor de aceitação com base na média das amostras medidas, no desvio padrão destas medições e num coeficiente baseado no número de medições. Existem 6 casos diferentes desta fórmula, mas o mais simples é quando o valor de aceitação é o desvio-padrão multiplicado pelo coeficiente dado. Este valor não deve ser superior a 15% do conteúdo prescrito.

As autoridades reguladoras destes países reconhecem esta harmonização, ver os documentos emitidos por EMeA e FDA .

Então, finalmente, qual destas autoridades deve ser utilizada na Europa? EMeA states :

[…] a decisão sobre a abordagem a adoptar é deixada ao requerente.

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Nos EUA, a maioria dos testes é harmonizada e todos são apresentados na monografia USP 905 Uniformity of Dosage Units .

País - Estados Unidos

Embora teoricamente possível, uma variação consistente de 30% é altamente improvável e é provável que a variação real varie de marca para marca, bem como de instalação de produção para instalação de produção, bem como de lote para lote. A FDA (Food and Drug Administration) exige um elevado padrão de qualidade para inspecção e ajusta a sua variância real permitida com base em múltiplos critérios, incluindo a gravidade dos efeitos de uma discrepância na dosagem.

A variabilidade é vista através de duas perspectivas. A taxa de absorção e a extensão da absorção. Estas duas taxas são comparadas com as marcas associadas de medicamentos semelhantes e, dentro desta, uma diferença de 20% é considerada significativa pela FDA, pelo que é utilizada uma variação de aproximadamente 80% a 125% para a janela aceitável. Embora isto sugira que um medicamento pode variar 45% em relação a outra marca, a FDA exige que os rácios da taxa e da extensão de ambos se situem dentro da janela, bem como um intervalo de confiança de 90% para ser considerado equivalente a outra marca. Embora teoricamente qualquer um possa variar numa grande percentagem, se estes requisitos forem cumpridos, o efeito prático por variação permanecerá baixo. Tipicamente, a percentagem real de diferença está mais próxima dos 10%.

Algumas leituras adicionais:

• Uma entrevista sobre bioequivalência com o Dr. Robert Howland, MD
• FDA - Um panfleto sobre os efeitos dos medicamentos genéricos versus marcas
• [ FDA - Um documento explicando os termos e procedimentos para comparação de medicamentos semelhantes. A FDA - FDA - Um powerpoint bastante fantástico sobre os regulamentos de variância nos EUA, bem como sobre os critérios utilizados por outros países. Tem também alguns gráficos que demonstram a janela permitida de 80%-125%