Dependendo do ângulo de visão: Podemos observar nada mais que um artefacto de medição de anticorpos.
Se assumirmos que nem todos os doentes formam anticorpos à mesma taxa de incidência, mas todos os doentes com a mesma probabilidade e um e mesmo doente a uma taxa constante, então um efeito bastante simples de imunogenicidade pode ser observado:
em administração constante os anticorpos são apenas consumidos a uma taxa constante, sendo activos e ligados, mas não livres e mensuráveis. No tratamento episódico a taxa de produção de anticorpos leva então a mais anticorpos livres (não utilizados) para medir - e imediatamente disponíveis para acção contra a biologia, uma vez que esta é reintroduzida no sistema.
Assim, uma simples reformulação da citação introdutória da pergunta poderia ler-se
Interrupção da terapia de manutenção programada anti-TNF ou terapia episódica tem sido consistentemente associada a taxas mais elevadas de detecção de anticorpos formação.
Um artigo recente resume a situação como:
As opções de tratamento incluem terapias biológicas; no entanto, uma proporção de pacientes perde resposta à biologia, em parte devido à formação de anticorpos anti-fármacos (ADAbs). Os agentes imunossupressores concomitantes reduzem o desenvolvimento de ADAbs.
Foi realizada uma pesquisa bibliográfica exaustiva para artigos publicados de Janeiro de 2009 a Agosto de 2015 relatando imunogenicidade ao adalimumabe (ADM), certolizumabe pegol (CZP), golimumabe, infliximab (IFX), ustekinumabe e vedolizumabe na doença inflamatória intestinal (IBD).
Na maioria dos estudos incluídos que avaliaram a eficácia, a presença de ADAbs foi associada a uma redução na eficácia. A eficácia foi avaliada de várias formas, incluindo a resposta/remissão do Índice de Actividade da Doença de Crohn (CDAI), a resposta de Mayo, a melhoria endoscópica e a interrupção do tratamento. Em estudos de IFX, a proporção de pacientes que obtiveram e mantêm uma resposta foi geralmente mais baixa para pacientes com ADAbs detectados do que para pacientes sem ADAbs detectados ( Quadro Complementar 7). Os ADAbs à ADM também foram associados a uma eficácia reduzida e a uma perda de resposta, juntamente com uma elevada taxa de insucesso do tratamento secundário; estas associações revelaram-se estatisticamente significativas em alguns estudos ( Quadro Suplementar 8). Num estudo26 , a interrupção do tratamento com ADM foi referida como muito elevada (83,3%) em doentes com ADAbs ( Quadro Suplementar 8).
O momento da amostragem (antes ou imediatamente após a administração seguinte) influencia grandemente a taxa de detecção. A maioria dos ensaios não detecta ADAbs na presença do fármaco; uma vez que a concentração do fármaco é a mais baixa imediatamente antes da próxima infusão, este é o momento ideal para a amostragem. Esta pode ser uma explicação para o facto de a formação de ADAbs ser menor nos ensaios clínicos gerais do que nos estudos observacionais. Frequentemente, foi estudado um número limitado de pontos de tempo, não tendo sido concedido tempo suficiente para que os níveis de fármacos diminuíssem antes da amostragem. No entanto, é também provável que a melhoria das técnicas de ensaio utilizadas em estudos observacionais, juntamente com a selecção de doentes com perda de resposta, levou a níveis mais elevados de detecção de ADAbs do que nas TCR.
Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren: “Immunogenicity of biologicity in inflammatory intestel disease” , Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1756283X17750355. Publicado em linha 2018 Jan 21. doi: 10.1177/1756283X17750355 , PMCID: PMC5784568, PMID: 29383030 .
O acima exposto é apenas, espera-se, especulação informada, com base na falta de informação nos artigos estudados sobre a forma como os anticorpos foram medidos. Ou seja, se todos estes valores possíveis foram tomados: concentração de antigénios, concentração do complexo antigénio-anticorpo, concentração de anticorpos livres e/ou concentração total de anticorpos.
A reacção antigénio-anticorpo é amplamente utilizada em diagnósticos laboratoriais, incluindo imuno-hematologia. É uma reacção química reversível:
antigénio + anticorpo ⇄ antigénio - complexo de anticorpos
As forças que unem o complexo antigénio-anticorpo não são ligações covalentes fortes mas sim ligações mais fracas, apropriadamente designadas por “interacções fracas”.
Roberto Reverberi & Lorenzo Reverberi: “Factores que afectam a reacção antigénio-anticorpo” , Blood Transfus. 2007 Oct; 5(4): 227-240. doi: 10.2450/2007.0047-07 PMCID: PMC2581910, PMID: 19204779
Perseguir um ganso selvagem: Ainda mais especulativo pode ser o pensamento de que nestes processos ocorre um efeito de reforço contínuo versus reforço intermitente.
Um ponto a observar: O infliximab é bastante diferente de outros agentes anti-TNF, pois são bastante diferentes nos seus atributos:
Uma simulação farmacocinética das concentrações séricas de infliximab, etanercept e adalimumab em estado estacionário em pacientes com AR tratados com cada medicamento nas doses e horários indicados.
As consequências clínicas da imunogenicidade dos antagonistas de TNF incluem resistência adquirida aos medicamentos e reacções no local de infusão ou injecção. Os anticorpos anti-fármacos podem formar complexos multivalentes com o fármaco alvo, levando à rápida eliminação e inactivação do fármaco. As estratégias para lidar com isto incluem o aumento da dose ou a adição de terapia imunossupressora concomitante para reduzir a formação de anticorpos. Estudos sobre a imunogenicidade de medicamentos à base de proteínas sugerem que os anticorpos quiméricos são geralmente mais imunogénicos do que os anticorpos humanizados ou humanos. No entanto, as comparações do potencial imunogénico dos agentes anti-TNF são difíceis, em grande parte devido às diferenças na sensibilidade dos ensaios concebidos para detectar anticorpos anti-droga, bem como a interferência nos ensaios do próprio medicamento.
Jennifer L. Jones: “Os agentes anti-TNF são todos iguais?”, in: Peter M. Irving et al (Eds): “Dilemas clínicos na doença inflamatória intestinal”, Wiley-Blackwell: Chichester, Hobokem 22011.
