Esta é uma questão muito ampla. Abordar todos os aspectos pode resultar numa resposta demasiado longa. Portanto, apenas alguns exemplos podem ser analisados.
Uma vez que a premissa começa com a vacina contra a varíola da galinha como exemplo para uma vacina bem sucedida, esta resposta começa com uma vacina ainda mais bem sucedida:
A varíola era a mais temida das infecções, especialmente no século XVIII, quando parecia ser particularmente virulenta. O vírus da varíola é muito grande e complexo à medida que os vírus se propagam e há numerosos vírus relacionados que infectam os animais e são mais ou menos análogos à varíola, cujos sintomas se caracterizam pela erupção de espinhas, bolhas e pústulas. O próprio vírus da varíola pode ser classificado em dois tipos distintos, um de virulência normal (Variola major) e o outro de forma atenuada (Variola minor). Este último ponto é importante porque explica, pelo menos parcialmente, a aparente confusão ao longo dos anos entre o vírus da varíola e a vacina (vaccinia ou vírus da varíola), numa altura em que a distinção foi feita unicamente com base nos sintomas clínicos observados nos doentes ou nas tentativas de transmissão entre espécies; por exemplo, entre homem e vaca para o vírus da varíola. Nessa altura, o “germe” da varíola era considerado inato entre os humanos, ou quase, e manifestava-se numa chamada crise pela sua “evacuação” do organismo humano.
De Hervé Bazin: “The Eradication of Smallpox: Edward Jenner and the First and Only Eradication of a Human Infectious Disease”, Academic Press: Cambridge, 1999, p4.
Esta passagem sobre a história da vacina contra a varíola ilustra alguns pontos necessários para que uma vacina seja desenvolvida. Precisamos de compreender o agente viral, a resposta imunitária humana, e precisamos de encontrar uma “forma do agente viral” que elicite uma resposta imunitária fiável mas comparativamente suave que conduza à imunidade mais tarde.
Há diferentes métodos para chegar a tal vacina:
Live attenuated (smallpox) - killed whole organisms (cholera) - Purified proteins of organisms or polysaccharides (tetanus) - reassortants (influenza, live and killed) - Genetically engineered (hepatitis B recombinant).
Cf. Stanley A. Plotkin: “History of Vaccine Development”, Springer: Nova Iorque, Dordrecht, 2011, p3.
Nem todos estes métodos são adequados para todos os vírus. Alguns vírus são difíceis de atenuar, outros difíceis de cultivar, alguns estão a mudar tão rapidamente que uma resposta imunitária bem sucedida conduz à imunidade mas apenas ao agente utilizado e não aos agentes encontrados mais tarde, quase anulando os resultados obtidos.
A varíola é não só grande mas também bastante estável ao longo do tempo e entre hospedeiros para que o sistema imunitário humano possa adquirir imunidade, mesmo que a varíola bovina, muito semelhante e fácil de obter, seja utilizada como fonte para obter os antigénios necessários - todas as quatro variantes de ortopoxvírus conferem imunidade cruzada.
Olhando para o lado “fracassado” do quadro, os rinovírus
são actualmente cerca de 160 tipos reconhecidos de rinovírus humanos que diferem de acordo com as suas proteínas de superfície (serótipos). São líticos por natureza e estão entre os vírus mais pequenos, com diâmetros de cerca de 30 nanómetros. […]
Não existem vacinas contra estes vírus, uma vez que existe pouca ou nenhuma protecção cruzada entre os serótipos. Pelo menos 99 serótipos de rinovírus humanos que afectam seres humanos foram sequenciados…
O que significa que se uma imunidade se desenvolver para um tipo, pelo menos teoricamente, 160 mais infecções são deixadas para um único humano no menu.
Com o VIH, a história é semelhante, mas diferente, na medida em que o vírus quase pode ser chamado “instável”:
O ambiente do VIH in vivo não é estático, mas dinâmico e reactivo, pelo que as imagens topográficas são duvidosas. Também, ao contrário da genética de classes, devemos distinguir duas contribuições para a aptidão viral: uma relacionada com a capacidade de crescimento do VIH nas células-alvo, independente de qualquer resposta imunitária, e outra que reflicta a pressão imunitária.[…]
Talvez o facto mais marcante acerca do VIH in vivo seja a sua extraordinária taxa de replicação catiónica. Ao contrário de alguns vírus (como a varicela ou o herpes), o VIH nunca entra numa fase dormente ou “latente”, mas reproduz-se continuamente no corpo ao longo de todo o tempo de infecção. O número de PIT na fase crónica situa-se entre 10 e 100 milhões, e o tempo de rotação é de 2 a 4 dias. A taxa de mutação do VIH também é notável: é pelo menos cinco ordens de grandeza superior à dos organismos eucarióticos portadores de ADN. A taxa foi medida no início dos anos 90 no tubo de ensaio, com a propagação do VIH em linhas imortalizadas de células T (mais uma vez, os biólogos preferem o latim, e referem-se à observação como “in vitro”, literalmente em vidro) e produziu o valor médio: cerca de 0,3 alterações por genoma por ciclo de replicação.
W. David Wick & Otto O. Yang: “War in the Body: The Evolutionary Race Between HIV and the Human Immune System and the Implications for Vaccines”, Springer: Nova Iorque: Heidelberg, 2013.
É um alvo em movimento muito rápido! Mas a sua perspectiva não é tão sombria como estes números acima sugerem:
Acreditamos que todas as grandes doenças acabarão por ter a sua vacina. No entanto, se considerarmos os principais agentes infecciosos, como o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o vírus da hepatite C (HCV) e a malária, apesar de muitos anos de esforço, milhares de milhões de dólares gastos e inúmeras vidas animais sacrificadas, não há vacina disponível para proteger contra estas infecções. O que nos impede de sermos vitoriosos?
- A diversidade genética do agente patogénico alvo. (Nos vírus RNA como o HIV e o HCV, a polimerase dependente do RNA é susceptível de erro e gera quasi-espécies. Além disso, as vacinas contra a gripe precisam de ser reformuladas anualmente, devido à deriva antigénica)
- A discrepância entre imunogenicidade e protecção (muitos candidatos a vacinas contra o VIH induzem respostas fortes das células T e B em ensaios pré-clínicos e fase-I, até agora estas respostas não se correlacionaram com a protecção em ensaios de maior escala)
- Vector ou Imunogénico, qual deles é importante? (Embora uma vacina eficaz possa ter de ser multivalente, incluindo múltiplos alelos para um determinado antigénio polimórfico, e/ou o antigénio derivado de regiões conservadas, os vectores de fornecimento são pelo menos tão importantes como o próprio imunogénio. Os vectores modulam a imunidade inata e adaptativa, permitindo, espera-se, que o antigénio da vacina obtenha a resposta correcta)
- A discrepância entre as respostas locais e sistémicas. (…dos vectores utilizados na concepção da vacina contra o VIH, os vectores virais com tropismo da mucosa, por exemplo, adenovírus e vírus da gripe, são particularmente interessantes, dado que a mucosa genito-rectal é o primeiro local de contacto na transmissão do VIH. A maioria das vacinas sistémicas não suscitam respostas da mucosa, e é incerto se a administração de antigénio na mucosa pode induzir imunidade sistémica)
- vacinação infantil, o que sabemos? (O sistema imunitário inato não atinge a capacidade total até à adolescência, e como a imunidade adaptativa em recém-nascidos é intrinsecamente enviesada para um tipo Th2, as respostas imunitárias neonatais e infantis a muitas vacinas são sub-óptimas)
- Subversão imunitária e imunossupressão. (Os glóbulos vermelhos infectados com malária têm uma capacidade incrível de induzir a expressão FOXP3+, um marcador de células T reguladoras altamente supressoras (Treg), em células T autólogas co-cultivadas, sugerindo que a indução generalizada in vivo não exigiria o contacto directo com o parasita)
Shuo Li, Magdalena Plebanski et al: “Why vaccines to HIV, HCV and Malaria have so far failed - challenges to develop vaccines against immunoregulating pathogens”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318