Porque é que o peso é importante quando se consome uma determinada quantidade de uma determinada droga?

Penso que o centro da confusão para si é esta questão:

Se a substância activa vai finalmente para o cérebro, onde está o papel do peso neste processo?

A questão é que, quando uma substância tem um efeito sistémico (por oposição ao local), tem de começar de alguma forma a partir do ponto em que é aplicada no local de acção. Assim, se alguém ingere algo que afecta o cérebro, tem de viajar do estômago até à cabeça de alguma forma - e as substâncias fazem-no através do sangue. Assim ** a substância é libertada da forma sob a qual foi ingerida, depois dissolvida e absorvida pela corrente sanguínea.** Uma vez que o sangue chega a todas as partes do corpo, o mesmo acontece com a substância. Normalmente vemos a maioria dos seus efeitos numa parte/órgão do corpo, mas é distribuída (mais ou menos) por todo o lado.

• O que tem isto a ver com a massa corporal?

Para responder a isto, temos de olhar para o processo em que uma substância passa da corrente sanguínea para um tecido. Isto pode ser feito por vários mecanismos tais como: difusão, transporte activo, pinocitose, etc. Para muitos xenobióticos (substâncias estranhas ao nosso corpo) a via de transporte é a difusão através das membranas celulares. A taxa e a extensão da difusão são proporcionais ao gradiente de concentração. Isto significa duas coisas:

• Quanto maior for a diferença nas concentrações entre o sangue e o outro tecido, maior será a taxa e extensão da difusão.
• Este processo não depende apenas da quantidade total da substância tomada; depende da concentração.

E desde: c = quantidade/V*

podemos ver que, se dissolvermos a mesma quantidade de uma substância se volumes diferentes (de sangue, por exemplo), obteremos concentrações diferentes. O que nos leva ao facto de ** o volume de sangue ser importante. Entre outros factores, * o volume do sangue depende da massa corporal*. A massa do sangue corresponde a cerca de 7% da nossa massa corporal, e o volume é proporcional a esta.*

1. 1. Maior massa corporal => maior volume de sangue => menor concentração da substância => menor taxa e extensão da difusão no órgão-alvo (como o cérebro)_

Quando a substância entra num tecido, dependendo da sua estrutura química, pode: encontrar uma proteína-alvo e ter um efeito (note que este não tem de ser o efeito “desejado”); pode dissolver-se no tecido adiposo; pode ligar-se a proteínas ou outras estruturas, como os ossos. Mais uma vez a força destas ligações depende da estrutura química da substância (entre outros factores) - pode ligar-se de forma reversível e em breve voltar a ligar-se ou pode ser depositada num tecido para o qual tem afinidade química. Dizemos que a substância é distribuída por vários compartimentos***. Se o tamanho destes compartimentos for maior, há mais “espaço” para a substância ser distribuída, e potencialmente “armazenada”, por assim dizer.

1. Massa corporal maior => (normalmente proporcionalmente) mas de muitos tecidos => maior volume para distribuir a substância e potencialmente maior capacidade de depósito._

Fonte: ref. 4

• A captura

As coisas complicam-se porque muitas substâncias do nosso sangue ligam-se às proteínas plasmáticas (geralmente albumina) e a fracção ligada está em equilíbrio com a fracção não ligada (fracção livre). É apenas a fracção livre da substância que se pode difundir através das membranas celulares (o complexo proteína-substância é demasiado grande). Várias substâncias têm um potencial de ligação diferente e competem entre si pelos mesmos locais de ligação, afectando a cinética uma da outra. Além disso, a Liberação, Absorção e Distribuição são seguidas pelo Metabolismo e Excreção (o chamado sistema LADMER). Todos estes processos ocorrem simultaneamente após um (geralmente curto) tempo de atraso.

Isto significa que ** a concentração de uma substância no sangue depende de muitos factores. Calculamos a maioria destes factores com base em informações obtidas a partir de testes em animais e de ensaios clínicos e utilizamos modelos matemáticos e simulações computorizadas para determinar a dose e a dosagem que atingiria e manteria a concentração de uma substância no sangue numa determinada gama, e assumimos que tal terá um efeito previsto. * Todos estes cálculos são aproximações. Embora a massa corporal seja um factor importante neles, calcular uma dose de uma substância com base apenas na massa corporal total é uma aproximação muito grosseira.

Outro senão para as substâncias controladas: há significativamente menos dados sobre a cinética destas substâncias do que sobre os medicamentos (que se destinam a curar ou a gerir uma doença). Por conseguinte, os “cálculos” são limitados. Por outro lado, quando estas substâncias chegam a outras partes do corpo e são metabolizadas, para além dos seus efeitos psicoactivos, também podem afectar outros órgãos, causando, por exemplo, insuficiência hepática ou renal.

*Género, estrutura corporal (especialmente massa magra), idade e outros factores determinam a massa e o volume exactosdo sangue; a massa corporal ainda total está fortemente correlacionada com a quantidade de sangue no corpo.

** A divisão em compartimentos é teórica, concebida para facilitar os cálculos. Baseia-se no facto de as concentrações de uma substância mudarem de forma diferente nos diferentes compartimentos. Na realidade, todos os “compartimentos” estão ligados e interagem entre si a todo o momento.

*** Esta explicação é simplificada para o público em geral. A equação acima é para a concentração em geral. A concentração sanguínea de uma substância nunca é igual ao simples quociente entre a quantidade e o volume (lembre-se de ter em conta o ponto 2 e a captura). O termo teórico volume de distribuição ou volume aparente de distribuição não é igual ao volume de sangue - é calculado considerando vários factores.

Referências:

1. Biofarmacêutica e Farmacocinética Clínica: An Introduction, Fourth Edition , Notari, CRC Press, 1986; capítulo 2, páginas 48-49
2. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Abused Drugs editado por Steven B. Karch, MD, FFFLM, CRC Press, 2007 - capítulo 1 (especialmente: 1.2.1, 1.2.2 e 1.6)
3. DRUG ABSORPTION, DISTRIBUTION AND ELIMINATION; PHARMACOKINETICS - páginas 25-26
4. Pharmacology 3rd Edition , By George M. Brenner, PhD, Professor Emérito de Farmacologia, Oklahoma State University College of Osteopathic Medicine, Tulsa, OK; and Craig Stevens, PhD, Professor de Farmacologia, Oklahoma State University, Tulsa, OK
5. Estimativa do volume de sangue

O volume de sangue em que a substância psicoactiva se dissolve será aproximadamente proporcional à massa magra do corpo, tornando a sua concentração no cérebro inversamente proporcional à massa magra do corpo. Se a substância fosse altamente lipofílica, então poderia adicionalmente dividir-se em gordura, reduzindo ainda mais a sua concentração sanguínea. Uma excepção a este Este estudo da melhor forma de calcular uma dose de propofol ajusta a dose em função do peso corporal, após excluir o peso da gordura. O propofol é um fenol ligeiramente polar como a psilocibina nos cogumelos psilocibinos.