TLDR: A patogénese do eczema é multifactorial, mas segue em geral um processo de desregulação genética (ou epigenética, no caso do microbioma intestinal precoce) relacionado com proteínas de integridade de barreira, como a filagrina, com as correspondentes alterações no teor de ceramidas do microambiente cutâneo. Na sequência destas alterações na estrutura e função das proteínas e na quantidade de lípidos, a barreira comprometida é predisposta para a irritação e infecção, o que leva a uma resposta imunológica anormal, uma vez que as células Th2 trabalham para resolver processos inflamatórios na pele (não é claro como as células B participam na patogénese do eczema neste momento).
As opções de tratamento para o eczema moderado suave estão geralmente limitadas a corticosteróides tópicos e pomadas hidratantes, bem como imunomoduladores tópicos. Para doenças mais graves, os pacientes podem recorrer à fototerapia, imunossupressores orais (e outros sistémicos) ou, recentemente, ao mAb dupilumab, que visa as citocinas IL-4 e IL-13 reguladas pelo Th2. Considerando a eficácia deste mAb, poderá considerar o eczema como uma doença auto-imune com factores predisponentes não imunológicos.
Em geral, todos os mecanismos que descreveu participam na patogénese do eczema. Como mencionado, a dermatite atópica (eczema) não é completamente compreendida, mas foram identificados vários factores como potenciais alvos de intervenções clínicas. Ainda não é claro se o eczema é iniciado na barreira cutânea (“outside-in”) ou pelo sistema imunitário (“inside-out”), uma vez que as provas de qualidade apoiam qualquer uma das hipóteses, mas a etiologia real do eczema é provavelmente uma interacção complexa entre elementos fisiológicos extrínsecos e intrínsecos. Colectivamente, estes factores culminam na produção de inflamação cutânea pruriginosa crónica (comichão), particularmente em superfícies flexoras (“dobras” entre articulações).
- Se a causa é uma deficiência de ceramida, o que provoca esta causa?
A ceramida é um assunto interessante no contexto do eczema. Existem 12 subespécies de ceramidas, cujas quantidades são importantes para a organização da barreira epidérmica. Sabemos que a barreira epidérmica está comprometida no eczema e sabemos que as concentrações relativas de ceramida são diferentes na pele dos doentes com eczema em comparação com os controlos saudáveis, por isso dizemos que existe uma associação entre a produção alterada de ceramida e o eczema, embora não tenhamos a certeza de que esta “deficiência” de ceramida seja a verdadeira causa do eczema [1].
As ceramidas são uma família de moléculas lipídicas cerosas, então qual é exactamente o produto químico produzido?
De [1]: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
É porque a pele produz outro tipo de ceramida que tem uma qualidade inferior, ou não produz o suficiente?
De [1]: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
- Se a causa é uma proteína anormal ou em falta, o que causa esta causa?
Os “agentes-chave” na integridade da barreira cutânea são os lípidos (como a ceramida) e as proteínas (que são reguladas pela expressão genética). Devido a esta relação conhecida, foi há muito tempo hipoética a existência de alguma desregulação genética que contribuiu para o comprometimento da integridade da barreira no eczema, o que foi apoiado por estudos com gémeos que mostraram que o eczema era altamente hereditário. Em 2006, mutações no gene que codifica a filagrina (FLG) foram identificadas como um factor predisponente primário do eczema [ 2 3 ].
Que proteína é?
De [2]: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
No que diz respeito à ceramida, de [1]: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
Podemos ver a partir destes resultados que tanto as proteínas (filaggrina) como os lípidos (ceramida) estão envolvidos na patogénese do eczema, mas não parecem estar significativamente relacionados um com o outro. ** É possível que o eczema/ dermatite atópica, tal como o entendemos actualmente, possa na realidade ser decomposto em muitos subfenótipos que têm apresentações semelhantes (comichão, pele eritematosa) mas etiologias diferentes, tal como o cancro e a septicemia. **
Isso é algo relacionado com células T (reconhecendo antigénios) ou células B (produzindo anticorpos)?
Como mencionado acima, as células da pele (não as células T) são responsáveis pela produção de lípidos, e a filagrina “facilita a diferenciação terminal da epiderme” (não o desenvolvimento de linfócitos). No entanto, os linfócitos T estão envolvidos no eczema, uma vez que se trata de um processo inflamatório (que são regulados por estas células imunitárias) [ 4 ]. Para evitar que caia em muitos buracos de coelho, você pode se familiarizar com células T auxiliares e citocinas antes de continuar. De [4]: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
Em termos de células B, existem evidências conflitantes quanto à sua participação na patogénese do eczema. Alguns doentes mostraram uma melhoria dramática dos seus sintomas quando tratados com rituximab, um mAb de célula anti-B [ 5 ], enquanto outros não responderam à medicação [ 6 ], assinalando a necessidade de uma TCR formal que examine a eficácia do rituximab no tratamento do eczema e mais estudos elucidando o papel das células B na patogénese da doença.
É um problema de pele ou um problema do sistema imunitário?
Isto é realmente perguntar “será o eczema um problema de dentro ou de fora? A resposta, como já deve ter percebido, é: é mais complicado do que isso. O "problema” do eczema surge da permeabilidade da pele perturbada, que pode ser tanto causada como agravada por uma variedade de factores intrínsecos e extrínsecos [ 7 ]:
- Além disso, ouvi de muitas fontes que se trata de um problema do sistema imunitário. E a fonte deste problema é o intestino. Eles citam Hipócrates: “Toda a doença começa no intestino”. É verdade?
É verdade que estudos têm mostrado uma associação entre a reduzida diversidade microbiana intestinal no início da vida e o eczema, mas a melhor evidência não suporta que o microbioma intestinal tenha um papel definitivamente causador na patogénese da doença [ 8 ].
De [8]: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
Porque o eczema é uma doença inflamatória, o sistema imunitário é um participante inerente no seu início e resolução. Pesquisas recentes identificaram as células Th2 como intervenientes importantes na patogénese do eczema [ [9]: (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/exd.13336)]. De [9]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state.
Será que comer alimentos saudáveis, adicionar mais probióticos e aplicar hidratante ajuda a pele eficazmente?
“Alimentos saudáveis” não necessariamente ajuda, mas evitar alimentos que contenham alergénios que desencadeiam os seus surtos de eczema vontade. Além disso, comer mais saudável vai fazer com que se sinta melhor em geral. “Mais probióticos” quase de certeza não ajudam, como esclarecido por [8]: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease. Se a “doença estabelecida” não apresenta a mesma diversidade reduzida no microbioma fecal que antes do desenvolvimento do eczema, então o microbioma na doença estabelecida não é realmente um alvo terapêutico.
“Aplicar um hidratante” provavelmente ajudará. De [7]: Application of creams and ointments containing lipids and lipid-like substances, hydrocarbons, fatty acids, cholesterol esters and triglycerides stimulates barrier repair and increases stratum corneum hydration...As AD is often accompanied by reduced lipid composition, topical application of lipids and hydrocarbons may partially correct permeability barrier defects. It has been shown that topical treatment with hydrocortisone ointments may lead to rapid improvement in barrier function in atopic skin...several research groups and companies report that creams containing ceramides and a mixture of the three key lipids are not superior to ‘‘classical’’ cream or ointment preparations, such preparations have not yet been widely used. More research is necessary to determine the significance of ceramides and the treatment composition with the most therapeutic benefit.
A patogénese do eczema é multifactorial, mas segue largamente um processo de desregulação genética (ou epigenética, no caso do microbioma intestinal precoce) relacionado com proteínas de integridade de barreira como a filagrina com as correspondentes alterações no teor de ceramidas do microambiente cutâneo. Na sequência destas alterações na estrutura e função das proteínas e na quantidade de lípidos, a barreira comprometida é predisposta para a irritação e infecção, o que leva a uma resposta imunológica anormal, uma vez que as células Th2 trabalham para resolver processos inflamatórios na pele (não é claro como as células B participam na patogénese do eczema neste momento).
As opções de tratamento para o eczema moderado suave estão geralmente limitadas a corticosteróides tópicos e pomadas hidratantes, bem como imunomoduladores tópicos. Para doenças mais graves, os pacientes podem recorrer à fototerapia, imunossupressores orais (e outros sistémicos) ou, recentemente, ao mAb dupilumab, que visa as citocinas reguladas por Th2 IL-4 e IL-13 [ 10 ]. Considerando a eficácia deste mAb, poderá considerar o eczema como uma doença auto-imune com factores predisponentes não imunológicos.
[1] Jungersted, J. M. e Agner, T. (2013), Eczema e ceramidas: uma actualização. Contact Dermatitis, 69:65-71. doi:10.1111/cod.12073 ](https://www.doi.org/10.1111/cod.12073)
[2] Palmer, C. N. A. et al. (2006), Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Genética da Natureza,_ 38:441-446. doi:10.1038/ng1767
[3] Weidinger, S. et al. (2006), Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with a allergic sensitistions. J Allergy Clin Immunol,_ 118(1):214-219. doi:10.1016/j.jaci.2006.05.004
[4] Werfel, T. e Wittmann, M. (2008), Regulatory Role of T Lymphocytes in Atopic Dermatitis. Alergia a Immunol,_ 94:101-111. doi:10.1159/000154935 ](https://www.doi.org/10.1159/000154935)
[5] Simon, D. et al. (2008), Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol,_ 121(1):122-128. doi:10.1016/j.jaci.2007.11.016 ](https://www.doi.org/10.1016/j.jaci.2007.11.016)
[6] McDonald, B. S. et al. (2015), Rituximab como tratamento para o eczema atópico grave: não melhoria em três doentes consecutivos. Clin Exp Dermatol, 41:45-47. doi:10.1111/ced.12691
[7] Proksch, E. et al. (2006), Skin barrier function, epidermal proliferation and differentiation in eczema. J Derm Sci,_ 43(3):159-169. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.06.003
[8] Marrs, T. e Flohr, C. (2016), The role of skin and gut microbiota in the development of atopic eczema. Br J Dermatol, 175:13-18. doi:10.1111/bjd.14907
[9] Guttman-Yassky, E. et al. (2017), Systemic immun mechanisms in atopic dermatitis and psoriasis with implications for treatment. Exp Dermatol, 27:409- 417. Doi:10.1111/exd.13336 ](https://www.doi.org/10.1111/exd.13336)
[10] Simpson, E. L. et al. (2016), Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med,_ 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
